Defesa de Tese de Doutorado — Ana Thereza Fiori Duarte

Ana Thereza Fiori Duarte

Estudos de modelagem molecular, síntese e avaliação da atividade farmacológica de novos compostos potencialmente ativos contra Helicobacter pylori

Local: Auditório da FCF

Presidente
Prof. Dr. Daniel Fabio Kawano — FCF / Unicamp

Membros titulares
Prof. Dr. Pedro Paulo Corbi — IQ / Unicamp
Profª Drª Karina Cogo Müller — FCF / Unicamp
Prof. Dr. Tiago Branquinho Oliveira — DFA / UFS
Prof. Dr. Vinicius Barreto da Silva — PUC Goiás

Membros suplentes
Dr. Paulo Sérgio Gonçalves Nunes
Dr. Raphael Enoque Ferraz de Paiva — UPV/EHU
Prof. Dr. Jorg Kobarg — FCF / Unicamp

Resumo: A busca por novos compostos capazes de atuar inibindo as principais vias enzimáticas relacionadas à sobrevivência da bactéria Helicobacter pylori (H. pylori) mostra-se como uma estratégia promissora no desenvolvimento de novos fármacos potencialmente ativos contra esta bactéria, a qual está associada a uma variedade de doenças gastrointestinais, representando uma grande ameaça à saúde humana. Atualmente, não existem tratamentos específicos que erradiquem completamente a bactéria H. pylori, levando a um grande número de pacientes que, mesmo após o tratamento, permanecem infectados, podendo apresentar uma reincidência do quadro patológico. Além disso, a crescente resistência desta bactéria aos antibióticos disponíveis comercialmente torna a busca por novos fármacos uma área de pesquisa crescente e de extrema importância. É neste contexto que este trabalho tem como objetivo o planejamento e desenvolvimento de novos inibidores das enzimas arginase, urease e VacA de H. pylori. Para tanto, foram empregadas ferramentas in sílico de triagem virtual por docking molecular, onde vinte compostos promissores foram selecionados e avaliados em relação a sua capacidade em inibir o crescimento da H. pylori, através de estudos in vitro de concentração inibitória mínima (CIM), concentração bactericida mínima (CBM) e inibição da enzima urease. Estudos in vitro de citotoxicidade em células de adenocarcinoma gástrico (AGS) e células não cancerígenas (Vero) também foram avaliadas, além da predição dos parâmetros farmacocinéticos através do perfil ADME. Os resultados destacaram os compostos 3,5-diclorobenzimidazol e 2,5-dihidroxibenzaldeido como potenciais inibidores dasenzimas urease e arginase de H. pylori, respectivamente, sendo considerados compostoslíderes para o design e síntese de novos análogos em busca de compostos com características farmacológicas otimizadas. Após um planejamento racional levando em consideração a melhor pose de docagem no sítio ativo da enzima arginase, a síntese e caracterização de um análogo do 2,5-dihidroxibenzaldeido foi realizada, e a estrutura monossubstituída foi proposta a partir dos resultados das análises de caracterização espectroscópica. No geral, o presente trabalho demonstra que a estratégia de busca baseada em técnicas in silico e in vitro são capazes de dar suporte ao design racional de novos compostos com potencial atividade anti-H. pylori.