Defesa – Xisto Antônio de Oliveira Neto

Defesa de Dissertação de Mestrado

Xisto Antônio de Oliveira Neto

Síntese de novos fosfolipídios antitumorais inibidores da enzima trifosfato de citidina (CTP):fosfocolina citidililtransferase humana

Local: Auditório da FCF

Presidente

Prof. Dr. Daniel Fábio Kawano — FCF/ Unicamp

Membros titulares

Prof. Dr. Rodrigo Ramos Catharino — FCF/ Unicamp

ProF. Dr. Peterson de Andrade — Biosynth Carbosynth

Membros suplentes 

Profa. Dra. Catarina Raposo Dias Carneiro — FCF/ Unicamp

Profª Drª Lílian Sibelle Campos Bernardes — CIF / UFSC

Prof. Dr. Ricardo Pereira Rodrigues — FCFRP / USP

Resumo: O câncer é responsável por causar um enorme impacto na saúde pública global, sendo uma das principais causas de óbitos na atualidade. A quimioterapia tradicional contra o câncer apresenta diversas limitações, em particular a alta incidência de efeitos adversos e baixa ocorrência de remissão tumoral. Resgatar os mecanismos de apoptose na célula tumoral representa a principal estratégia para combate ao câncer. Nesse contexto, os fosfolipídios antitumorais constituem uma classe de compostos com potencial para a restauração do processo apoptótico em células cancerígenas, sendo a edelfosina o composto precursor da classe. Apesar dos resultados promissores apresentados pela edelfosina em ensaios in vitro e in vivo, sua potência insuficiente durante ensaios clínicos constitui uma limitação quanto à sua aplicação como quimioterápico. A capacidade de ser administrada por via oral, bem como sua seletividade por células tumorais, motivou o desenvolvimento de diversos análogos da edelfosina ao longo das últimas décadas, no entanto nenhum deles foi capaz de atingir ampla prática clínica. Uma das teorias acerca da atividade antineoplásica dos fosfolipídios postula que os mesmos atuariam como inibidores diretos da trifosfato de citidina (CTP):fosfocolina citidililtransferase humana (CCT), enzima importante no processo de biossíntese da fosfatidilcolina, a qual atua na conversão do fosfato de colina em CDP-colina. A inibição da CCT é capaz de gerar importantes sinais pró-apoptóticos em células tumorais, tornando-a um potencial alvo oncológico. O desenvolvimento de novos fosfolipídios antitumorais é comumente guiado pelo aprimoramento de suas propriedades farmacocinéticas, sendo o design racional voltado a inibição da CCT uma estratégia inédita. Esta dissertação explora o modo de ligação de membros da classe dos fosfolipídios com a enzima CCT através de análises por docagem molecular; utilizando as informações obtidas foi proposto um híbrido estrutural entre a edelfosina e a CDP-colina que, potencialmente, atuaria como um inibidor superior, garantindo atividade antineoplásica aprimorada. Estudos de docagem molecular foram descritos para o composto protótipo e sua rota sintética proposta de maneira a viabilizar uma etapa de triagem virtual posterior, permitindo a construção de uma biblioteca de análogos para a investigação de relações estrutura-atividade dos fosfolipídios. Neste sentido, este trabalho descreve a síntese do primeiro intermediário sintético com bons rendimentos, o álcool batílico monotritilado, além de três compostos cloroacetilados passíveis de funcionalização na hidroxila secundária do glicerol. Considerando dificuldades posteriores encontradas durante a síntese dos intermediários, foi proposta uma modificação na rota que tornasse viável a síntese de compostos híbridos entre as estruturas da edelfosina e CDP-colina e mantivesse a perspectiva de aplicação da rota de síntese para construção de uma biblioteca de análogos, assim como planejado inicialmente. Os compostos propostos para a via sintética mais recente foram analisados por docagem molecular, sendo possível constatar que os mesmos possuem potencial como inibidores da enzima CCT e exploram o sítio ativo de maneira análoga a edelfosina e CDP-colina. Os dois intermediários comuns às duas vias foram devidamente sintetizados e caracterizados, com obtenção de rendimentos satisfatórios. Adicionalmente, a padronização da síntese de três outros intermediários pertencentes a via de formação de triazóis foi concluída, sendo estes também devidamente caracterizados. A padronização das primeiras duas reações da via das aminas foi iniciada, porém ainda não foi possível realizar a elucidação estrutural do produto obtido. A etapa de inserção da fosfocolina constitui a última etapa de ambas as vias, apesar de iniciada a sua padronização ainda não foi possível obter sucesso com o protocolo proposto. Ao total, 9 intermediários foram sintetizados e caracterizados ao longo deste trabalho, restando a padronização de apenas uma etapa para a obtenção do primeiro fosfolipídio antitumoral planejado como inibidor da enzima CCT.