Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas

Bruna Eduarda Silva

Avalição in vitro de enantiômeros de limoneno e de complexos de cobre(II), sozinhos e em combinação, para tratamento de tumores de pele

Auditório MD02

Presidente
Drª Ana Lucia Tasca Gois Ruiz — FCF / Unicamp

Membros titulares
Prof. Dr. Pedro Paulo Corbi — IQ / Unicamp
Profª Drª Giovanna Barbarini Longato — USF

Membros suplentes
Prof. Dr. Victor Augusti Negri — FCF / Unicamp
Profª Drª Aislan Cristina Rheder Fagundes Pascoal — ISNF / UFF

Resumo: O câncer de pele é a neoplasia de maior incidência no Brasil e no mundo, sendo subdividido em câncer de pele não melanoma e melanoma cutâneo. Apesar dos avanços terapêuticos, limitações como toxicidade sistêmica, resistência tumoral e recorrência justificam a investigação de novas abordagens antineoplásicas. Complexos metálicos de cobreII têm sido explorados devido à sua capacidade de modular o equilíbrio redox celular e induzir estresse oxidativo, enquanto o limoneno, um monoterpeno presente em óleos essenciais cítricos, apresenta propriedades biológicas e potencial aplicação como modulador de permeação cutânea. O objetivo do presente estudo foi avaliar in vitro as atividades citotóxicas e antiproliferativas de complexos de cobre(II) frente a linhagens de câncer de pele. Os complexos [CuII(HL1)]+ (CuTBPEN) e [CuII(HL2)]+ (CuTBPPN) foram utilizados como modelos biomiméticos para a forma ativa da enzima Galactose Oxidase (GAO), isoladamente e em combinação com os enantiômeros R-(+)-limoneno e S-(-)-limoneno, em linhagens tumorais: SCC-4, SCC-9, SCC-25 e SK-MEL-28 e não tumorais: HaCaT e NIH 3T3. A atividade antiproliferativa foi avaliada seguindo o protocolo desenvolvido pelo Instituto Nacional do Câncer dos Estados Unidos, com as células expostas por 48 h aos compostos em estudo, e suas combinações, e expresso como concentração necessária para inibir totalmente a proliferação celular (TGI). A partir desse mesmo desenho experimental foi possível avaliar o efeito citotóxico, expresso como concentração necessária para reduzir em 50% a viabilidade celular (IC50). O efeito da combinação dos complexos de cobreII com os enantiômeros de limoneno foi evidenciado através do Índice de Redução de Combinação (CRI). A reversibilidade do efeito antiproliferativo dos complexos de cobreII foi avaliada através do teste clonogênico. Os enantiômeros do limoneno não apresentaram atividade antiproliferativa (TGI > 150 µg/mL). Em contraste, os complexos metálicos demonstraram atividade significativa, sendo o CuPEN mais potente (TGI: 2–11 µg/mL; IC₅₀: 1–3 µg/mL) que o CuPPN (TGI: 40–100 µg/mL; IC₅₀: 16–44 µg/mL). Embora a seletividade entre células tumorais e não tumorais tenha sido limitada, o teste clonogênico indicou comprometimento mais pronunciado da competência replicativa nas células tumorais após a exposição aos complexos CuPEN e CuPPN. A combinação com R- (+)-limoneno não interferiu no efeito antiproliferativo de ambos os complexos de cobreII, enquanto a combinação S-(-)-limoneno/CuPPN resultou em efeito sinérgico frente a linhagem de melanoma humano (SK-MEL-28, CRI = 0,7). Os resultados obtidos até o momento indicam que complexos de cobreII, especialmente o CuPEN, apresentam potencial antineoplásico promissor, justificando investigações mecanísticas e estudos voltados ao desenvolvimento de formulações tópicas para câncer de pele. Ainda, foram encontrados indícios da influência da estereoisomeria sobre os efeitos biológicos do limoneno.