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SUMMARY:Defesa de Tese de Doutorado — Amanda Gonçalves Eufrásio
DESCRIPTION:Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas \nAmanda Gonçalves Eufrásio \nEstudo do modo de ação de moléculas inibidoras da treonina desidrogenase\, glicose-6-fosfato desidrogenase e enzima málica em Trypanosoma cruzi \nAuditório MD02 \nPresidente\nDr. Artur Torres Cordeiro — LNBio / CNPEM \nMembros titulares\nDrª Maria Belén Cassera — CTEGD / University of Georgia\nProfª Drª Janaína de Freitas Nascimento — IQ / USP\nProf. Dr. Jörg Kobarg — FCF / Unicamp\nDrª Silvana Aparecida Rocco — LNBio / CNPEM \nMembros suplentes\nDrª Talita Diniz Melo Hanchuk — LNBio / CNPEM\nProf. Dr. Ariel Mariano Silber — ICB / USP\nDrª Alice Nagai — LNBio / CNPEM \nResumo\nIntrodução: A doença de chagas é uma doença infecciosa causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi\, que acomete milhões de pessoas ao redor do mundo. No entanto\, os tratamentos atualmente disponíveis para a doença possuem eficácia limitada e efeitos colaterais severos que muitas vezes levam a descontinuidade do tratamento. Sendo assim\, o desenvolvimento de novos fármacos mais seguros e eficazes é uma necessidade urgente e a validação de novos alvos é uma etapa importante do processo para atingir esse objetivo. Enzimas do metabolismo do T. cruzi\, como a treonina desidrogenase (TDH)\, glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PDH) e enzima málica citosólica (MEc)\, desempenham papéis fundamentais na manutenção da homeostase redox\, no metabolismo energético e na adaptação do parasita a diferentes condições ambientais. Essas características os tornam potenciais alvos terapêuticos\, uma vez que a inibição de suas atividades pode limitar ou impedir a proliferação e/ou sobrevivência do parasita no hospedeiro. Nesta tese\, são apresentadas evidências experimentais do modo de ação de inibidores das enzimas TDH\, G6PDH e MEc no T. cruzi. Experimentos iniciais de exometabolômica foram performados para caracterizar o perfil de excreção de metabólitos e consumo de nutrientes do parasita em meio complexo. Com base nesses resultados\, um ensaio de inanição com recuperação utilizando glicose e aminoácidos\, na presença ou não de inibidores específicos para cada um dos alvos supracitados\, foi realizado. A recuperação com treonina demonstrou que a ação do inibidor da TDH\, TCMDC-143160\, diminui a excreção dos principais produtos do catabolismo desse aminoácido. Quando recuperados com glicose\, a ação do inibidor da G6PDH\, QUI-34\, leva ao aumento do consumo de glicose e da excreção de produtos específicos. Enquanto isso\, quando recuperados com histidina\, a ação do inibidor da MEc\, AC-M109\, resulta na diminuição do consumo de histidina e consequente diminuição de seus produtos-finais. Além disso\, a indução de resistência as drogas em parasitas\, demonstrou que a resistência ao inibidor da G6PDH ocorre devido a um remodelamento metabólico e atividade de bombas de efluxo\, enquanto a resistência ao inibidor da MEc ocorre majoritariamente através de remodelamento metabólico que envolve a redundância parcial das duas enzimas para a produção de NADPH no citoplasma. Análises exometabólicas\, também demonstraram que parasitas resistentes a QUI-34\, não sofrem mais o efeito do composto enquanto os parasitas resistentes a AC-M109\, apesar de resistentes\, continuam sofrendo alterações metabólicas. Juntos\, esses experimentos demonstram que TCMDC-143160\, age no metabolismo de treonina através da inibição da TDH\, a resistência aos compostos QUI-34 e AC-M109 pode envolver remodelamento metabólico ou/e atividade de bombas de efluxo. Os dados demonstram também existir uma redundância metabólica entre a G6PDH e a MEc em T. cruzi. Com isso\, essa tese demonstra não só a relação entre os inibidores e a atividade nos alvos postulados\, mas também que a inibição de enzimas centrais do metabolismo desencadeia respostas metabólicas adaptativas complexas em T. cruzi\, evidenciando tanto o potencial quanto os desafios envolvidos na validação desses alvos no processo de desenvolvimento de fármacos.
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