Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas
Júlia Silva Souza
Desenvolvimento de derivados de quinazolin-4(3H)-onas como inibidores de aminoacil-tRNA sintetases visando o combate à resistência múltipla a antimicrobianos
Auditório MD02
Presidente
Drª Silvana Aparecida Rocco — LNBio / CNPEM
Membros titulares
Prof. Dr. Daniel Gedder Silva — FCF / USP
Dr. Artur Torres Cordeiro — LNBio / CNPEM
Membros suplentes
Profª Drª Ljubica Tasic — IQ / UNICAMP
Drª Daniela Sayuri Mizobuti — LNBio / CNPEM
Resumo: Infecções causadas por patógenos com resistência múltipla a antimicrobianos (RMA) configuram uma das principais ameaças à saúde pública global, com impacto crescente na morbimortalidade associada a bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, como Staphylococcus aureus e Klebsiella pneumoniae. Diante da limitação terapêutica imposta pela resistência aos antibióticos convencionais, a exploração de alvos moleculares essenciais à viabilidade bacteriana representa uma estratégia promissora. Nesse contexto, as aminoacil-tRNA sintetases (aaRS) destacam-se como alvos validados biologicamente, porém ainda subexplorados no desenvolvimento de inibidores seletivos. Este trabalho teve como objetivo desenvolver, caracterizar e avaliar biologicamente uma série de derivados de quinazolin-4(3H)-onas funcionalizados como potenciais inibidores de aaRS bacterianas. A estratégia sintética baseou-se na construção do núcleo quinazolinona, seguida de funcionalização seletiva na posição 2 para inserção de espaçadores alquildiaminas (n = 2–4 carbonos) protegidos com grupo N-Boc. Posteriormente, realizou-se o acoplamento com aminoácidos hidrofóbicos (L-norleucina, L-leucina, L-isoleucina e L-metionina), gerando uma biblioteca de 12 moléculas estruturalmente relacionadas. Todas as etapas foram monitoradas por UPLC-MS/MS e técnicas de RMN (1D e 2D), garantindo a confirmação estrutural e pureza superior a 90% após purificação por SPE. Subsequentemente, a desproteção do grupo Boc foi realizada com sucesso para a obtenção das aminas livres correspondentes. A análise detalhada de RMN de ¹H e HSQC revelou que a remoção do grupo protetor reduziu barreiras rotacionais (supressão de rotâmeros) e induziu uma profunda reorganização tridimensional em solução, evidenciando uma conformação enovelada para as estruturas protegidas e o caráter diastereotópico dos prótons adjacentes ao núcleo heterocíclico. Os compostos sintetizados, em suas formas protegidas e desprotegidas, foram submetidos a ensaios fenotípicos in vitro frente às cepas de S. aureus e K. pneumoniae. Contudo, nas condições empregadas, não foi detectada inibição significativa do crescimento bacteriano para ambas as séries. Apesar da ausência de atividade antibacteriana frente às cepas testadas, o trabalho estabeleceu com sucesso uma plataforma sintética modular, robusta e reprodutível para a geração de derivados de quinazolinonas conjugados a aminoácidos, consolidando bases químicas, metodológicas e conformacionais relevantes para o desenvolvimento futuro de novas sondas químicas direcionadas à família das aaRS.